《怪物大战外星人来自外太空的变异南瓜》夜深人静时，在遥远的加州荒野中，老农杰布的南瓜田上空出现了一个巨大的飞碟。飞碟伸出两根管子，将一种神秘的液体灌入场中，飞离了地球。听到声音的老农出来查看，却遇到了最恐怖的一幕。与此同时，在秘密军事基地，苏珊·墨菲（瑞茜·威瑟斯彭配音）正在与迷失的怪物（威尔·阿奈特配音）和鲍勃（塞斯·罗根配音）、螳螂博士（休·劳瑞配音）一起玩耍正在讨论如何度过一个有趣的万圣节，但蒙戈将军（基弗·萨瑟兰配音）给了他们一份调查UFO事件的工作。万圣节之夜，怪物朋友们在街上玩得很开心，但可怕的南瓜怪物却把这里变成了真正的噩梦……