《鬼灵精怪大酒店》在阴森恐惧令人谈之色变的幽灵森林深处，耸立着一幢陡峭庄严的古堡。这里的主人正是声名显赫的剥削者德古拉（亚当·桑德勒AdamSandler配音）。与传说中分别，德古拉是一个无比温柔的好爸爸，他独自抚养爱女梅菲丝（赛琳娜·戈麦斯SelenaGomez配音），为了保护女儿免遭人类的戕害，而特意修建了这座名为尖叫旅社的城堡，普遍人类绝对无法接近这里。每年梅菲丝生日之际，科学怪人、狼人、木乃伊、隐形人等怪物都从世界各地赶来为小女孩庆生。在梅菲丝118岁生日之际，她渴望见识外面的世界，早有准备的德古拉设下骗局，却意外将人类少年乔纳森（安迪·萨姆伯格AndySamberg配音）引入古堡。??乔纳森的到来似乎为怪物世界带来一股全新的气息，德古拉伯爵则不得不费尽心机隐藏他是人类的真相…